Từ tháng 10 năm 2002, Hillary Clinton đã được xem là ứng cử viên tiềm năng cho chức vụ Tổng thống Hoa Kỳ,[82] khi một bài viết đăng trên New York Times đề cập đến triển vọng này. Sau đó, Clinton được tạp chí Forbes chọn vào danh sách những nhân vật thế lực nhất thế giới, tên của bà cũng xuất hiện trong số 100 nhân vật có nhiều ảnh hưởng nhất thế giới (Time 100) của tạp chí Time. Những cuộc thăm dò dư luận liên tiếp đặt Clinton vào vị trí các chính trị gia được lòng dân nhất của tiểu bang New York. Cùng lúc, Clinton được nhiều người xem là một trong số các nhân vật gây nhiều phân hóa nhất trong chính trường nước Mỹ.

Ngày 20 tháng 1 năm 2007, Thượng Nghị sĩ Hillary Clinton tuyên bố bà sẽ thành lập một ủy ban thăm dò để ứng cử tổng thống năm 2008,[83] với lời tuyên bố "Tôi quyết định nhập cuộc. Tôi tham gia cuộc đua là để chiến thắng".[83] Chưa hề có phụ nữ nào được một chính đảng quan trọng đề cử tranh chức Tổng thống Hoa Kỳ.

Clinton tập hợp một nhóm các cố vấn và những nhà điều hành cho chiến dịch của bà. Patti Solis-Doyle là người phụ nữ Hispanic (các dân tộc nói tiếng Tây Ban Nha) đầu tiên được chọn để điều hành chiến dịch. Làm phó cho Solis-Doyle là Mike Henry, người đã điều hành thành công chiến dịch tranh cử Thống đốc Virginia năm 2005 cho Tim Kaine. Howard Wolfson, một cựu binh của chính trường New York, đảm trách nhiệm vụ phát ngôn nhân. Evelyn S. Lieberman, từng làm việc cho Clinton khi còn là Đệ Nhất Phu nhân, cũng từng là Phụ tá Chánh Văn phòng Tòa Bạch Ốc, được chọn làm ủy viên thường trực cho chiến dịch.

Trong sáu tháng đầu năm 2007, Clinton luôn dẫn đầu trong cuộc đua tranh sự đề cử của Đảng Dân chủ. Thượng nghị sĩ Barack Obama đại diện tiểu bang Illinois, và cựu Thượng nghị sĩ John Edwards đến từ Bắc Carolina, là những đối thủ bám sát Clinton.[84] Bà đã lập kỷ lục gây quỹ trong giai đoạn đầu của chiến dịch tranh cử, kế cận bà là Obama.[85]

Tháng 9 năm 2007, các cuộc thăm dò dư luận tại sáu tiểu bang sẽ tổ chức các cuộc bầu cử sơ bộ đầu tiên cho thấy Clinton ở vị trí dẫn đầu.[86] Tháng 10 năm 2007, các cuộc thăm dò toàn quốc đưa ra những chỉ dấu cho thấy Clinton đang bứt trước các đối thủ. Tuy nhiên, đến cuối tháng 10, các cây bút của The Washington Post, ABC News, The Politico, và những phương tiện truyền thống khác đã gây không ít thiệt hại cho hình ảnh của Clinton khi miêu tả bà là phản ứng kém cỏi khi bị tấn công bởi Obama, Edwards, và các đối thủ khác trong cuộc tranh luận tổ chức tại Philadelphia dành cho các ứng cử viên thuộc Đảng Dân chủ.[87][88][89] Đến tháng 12, Clinton mất vị trí dẫn đầu trong các cuộc thăm dò dư luận.[90]

Trong cuộc bầu cử sơ bộ đầu tiên của Đảng Dân chủ năm 2008 diễn ra ở Iowa ngày 3 tháng 1, Clinton về thứ ba với 29,45% phiếu bầu, sau Obama (37,58%), và Edwards (29,75%).[91] Năm ngày sau ở New Hampshire, Clinton giành chiến thắng đáng kinh ngạc với 39% phiếu bầu so với 37% phiếu dành cho Obama.[92] Nhưng khi Bill Clinton và Hillary Clinton đưa ra những nhận xét liên quan đến Martin Luther King, Jr. và Lyndon B. Johnson,[93] nhiều người xem đây là những ám chỉ cho rằng Obama là ứng cử viên thiên vị chủng tộc, hoặc chí ít cũng là chối bỏ mọi thành quả hòa hợp chủng tộc của Obama. Mặc dù Clinton, và cả Obama, ra sức làm lắng dịu vấn đề, đã nảy sinh tình trạng phân cực trong vòng cử tri Đảng Dân chủ, kết quả là Clinton đánh mất sự ủng hộ từ nhiều người Mỹ gốc Phi.[94] Clinton thất bại trước Obama trong cuộc bầu cử sơ bộ ngày 26 tháng 1 ở Nam Carolina với tỷ số 55% và 27%.[95] Đến lúc này, Edwards tuyên bố rút lui, để đấu trường chỉ còn lại Clinton và Obama nỗ lực cho ngày Thứ Ba Trọng đại (5 tháng 2). Những tuyên bố của Bill Clinton chỉ thu hút thêm sự chỉ trích, khiến ông trở nên một tai họa cho chiến dịch tranh cử của vợ đến nỗi nhiều ủng hộ viên lên tiếng yêu cầu vị cựu tổng thống nên im lặng.[96] Đến ngày Thứ Ba Trọng đại, Clinton thắng phiếu ở các tiểu bang lớn như California, New York, New Jersey, và Massachusetts, nhưng Obama chiến thắng ở nhiều tiểu bang hơn;[97] số phiếu cử tri đoàn và phiếu phổ thông hầu như chia đều cho cả hai.[97][98]

Rồi Obama chiến thắng trong mười một cuộc bầu cử sơ bộ và bầu kín kế tiếp, thường với cách biệt lớn, và bứt lên dẫn trước Clinton.[100][101][102] Suốt trong chiến dịch tranh cử, Obama thắng trong các cuộc bầu kín, và có kết quả tốt trong các cuộc bầu cử sơ bộ tại những vùng có nhiều người Mỹ gốc Phi, giới trẻ, những người tốt nghiệp đại học, hoặc các cử tri giàu có, trong khi Clinton thành công tại những vùng có nhiều người Hispanic (nói tiếng Tây Ban Nha), người già, người có trình độ học vấn dưới đại học, hoặc giới thợ thuyền da trắng.[103][104] Lời thú nhận của Clinton về tiết lộ đưa ra trong chiến dịch tranh cử nói rằng bà bị bắn sẻ khi đến thăm binh sĩ Mỹ trú đóng ở Căn cứ Không quân Tuzla, Bosnia-Herzegovina là không đúng sự thật[105] thu hút sự chú ý của giới truyền thông, và ảnh hưởng xấu đến uy tín cũng như làm dấy lên những hoài nghi về năng lực của Đệ Nhất Phu nhân trong lĩnh vực ngoại giao.[106] Chiến thắng của Clinton tại Pennsylvania ngày 22 tháng 4 khiến bà nuôi hi vọng,[107] nhưng thắng lợi mong manh ở Indiana, và thất bại cay đắng ở Bắc Carolina hủy hoại các cơ may, và dẫn đến những suy diễn về quyết định rời bỏ cuộc đua.[108] Song, Clinton cho biết bà muốn ở lại để đi cho hết các cuộc bầu cử sơ bộ còn lại,[109], và chiến thắng 41 điểm ở Tây Virginia khiến bà "quyết tâm hơn bao giờ hết".[110]

Trong các cuộc bầu cử sơ bộ sau cùng diễn ra ngày 3 tháng 6 năm 2008, Obama giành đủ số phiếu cần thiết để có thể trở nên ứng cử viên của Đảng Dân chủ.[111] Ngày 7 tháng 6, trong diễn từ đọc trước những người ủng hộ, Clinton tuyên bố chấm dứt cuộc vận động tranh cử, và ủng hộ Obama, "Nay phương cách của chúng ta nhằm hoàn thành những mục tiêu mà chúng ta vẫn luôn đấu tranh là sử dụng năng lực, tình cảm, sức mạnh và mọi điều chúng ta có thể làm để giúp Barak Obama thắng cử."[112].